紫杉醇是从红豆杉树皮或针叶中提取的天然有机化合物。1963年，美国化学家沃尔(MonreE。Wall)和Wani(M.C.Wani)首次从太平洋的树皮和木材中分离出紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对体外培养的小鼠肿瘤细胞有较高的活性，并开始分离这一活性成分。1969年，紫杉醇被确定为活性成分。由于植物中活性成分的含量极低，直到1971年才与AndreT合作通过x光分析确定了活性成分的化学结构。麦克菲尔，杜克大学的化学教授，它被命名为紫杉醇。

【多西紫杉醇的说明书】1972年，紫杉醇作用于肿瘤细胞微管蛋白的独特药理机制被证实，紫杉醇可以促进微管蛋白聚合，阻止细胞有丝分裂，抑制肿瘤生长。1992年，美国食品和药物管理局批准紫杉醇用于治疗常规化疗无效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉烷结构复杂，受到多官能团和多手性中心的限制。总的合成路线复杂，收率低，成本太高。人工半合成是目前获得紫杉烷类化合物最有效的化学方法。

【多西紫杉醇的说明书】10脱乙酰基浆果赤霉素(简称10DAB)是紫杉醇工业提取的副产物。后来发现，红豆杉枝叶中10种脱乙酰基浆果赤霉素的含量高达千分之一，是紫杉醇的10倍。1985年，法国罗纳普朗克乐安公司和法国国家自然科学研究中心人工合成了以10DAB为母核骨架的多西紫杉醇。

多西紫杉醇是一种结构复杂的紫杉烷类化合物，其结构特征与紫杉醇相似。唯一的区别是紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羟基取代，C13侧链N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。结构特征对多西紫杉醇体外抗微管蛋白活性非常重要：其对微管结合位点的亲和力是紫杉醇的两倍；作为微管稳定剂和组装促进剂，其活性比紫杉醇高2倍；体外抗肿瘤活性试验证明，多西紫杉醇的活性是紫杉醇的1.3 ~ 12倍，且毒副作用小，水溶性的增加使其易于制备。

【多西紫杉醇的说明书】多西紫杉醇与紫杉醇的区别是什么

【多西紫杉醇的说明书】多西紫杉醇注射液于1995年首次上市后，已在40多个国家被用作癌症治疗的一线药物。2003年，多西紫杉醇的全球销售额首次超过紫杉醇。多西紫杉醇是世界上最好的广谱抗癌药物之一，其市场需求日益增加。这对多西他赛的合成和应用具有重要价值。

本品为细胞周期特异性抗肿瘤药物，对M期细胞有特异性作用。它能促进小管聚合成稳定的微管，抑制微管解聚，破坏微管网络结构，抑制细胞有丝分裂。抗肿瘤谱比紫杉醇宽，对放疗也有增敏作用。紫杉醇有不完全的交叉耐药性，但顺铂和氟尿嘧啶没有交叉耐药性。

目前，多西他赛的商业化制剂只是一种注射剂，而其他新剂型仍处于实验研究阶段，临床研究未见报道。多西紫杉醇主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等。

1)对于乳腺癌

在法国进行的一项临床试验显示，32名未经治疗的晚期乳腺癌患者接受了多西他赛治疗。平均5个疗程后，5例患者完全缓解(CR)，18例患者部分缓解(PR)，总有效率(cR  PR)为72%，其中对肝转移的总有效率异常高，达到82%，而对原发肿瘤和淋巴结转移的总有效率相对较低，分别在加拿大和美国的临床观察也产生了类似的结果，表明多西紫杉醇在乳腺癌和卵巢癌的治疗中至少与紫杉醇一样有效。

多西他赛联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌有效且耐受性好。在转移性乳腺癌的治疗中，多西他赛是唯一一种缓解率高于阿霉素的单药疗法。对接受烷化剂治疗的转移性乳腺癌患者进行了临床观察。326例患者接受多西他赛100mg/m2或阿霉素75mg/m2治疗，每3周1次，共7次。结果表明，多西紫杉醇的缓解率明显高于阿霉素(47.8% 33.3%)，对内脏转移或烷化剂耐药患者的疗效也明显高于阿霉素(46%、29%和47%、25%)。根据其他报道，多西他赛在对多柔比星或米托蒽醌耐药的晚期乳腺癌中的有效率高达56%。

2)对于非小细胞肺癌

在期临床试验中，l3非小细胞肺癌患者在使用该产品治疗后达到PR  (33%)，并且改善的中位时间为19周。这一结果令人振奋，因为肺癌治疗的有效率一般为15%至20%。

3)对于卵巢癌

340名之前接受过顺铂或卡铂治疗的卵巢癌患者每3周接受一次100 mg/m2的多西紫杉醇静脉输注，每次1小时。总有效率为30%。在一项欧洲试验中，8l被认为是最晚期癌症的患者接受了多西他赛治疗，有效率为20%。此外，SCOTROC分析显示，不同剂量多西他赛治疗的不同阶段-期卵巢癌患者的总有效率在75%以上，而接受铂类化疗的-期卵巢癌复发患者的总有效率为47%。-期卵巢癌复发患者和接受多西他赛60 mg/RN2伊立替康200 ms/m  ~治疗的铂类和紫杉醇患者的总有效率为63%。

4)对于胃癌

多西紫杉醇100 ms/m2单独治疗晚期胃癌的总有效率为17%-24%。2001年，美国临床肿瘤学协会报道多西他赛85-100 ms/m  ~ jj和顺铂75 n  ~ g/m2用于晚期胃癌患者的治疗。单中心研究显示有效率为4 l%，多中心研究显示有效率为33%，中位生存期分别为10.4个月和9个月。此外，在多西紫杉醇联合氟尿嘧啶的期临床研究中(5。30例局部晚期和/或转移性胃癌患者在第1天和第28天(一个周期)静脉注射多西他赛75或100 mg/m2，并接受5。fuls  00 mg/m2和5。在第1、8、15和28天(一个周期)开始。结果显示，在25名可评估的患者中。3例达到缓解，4例缓解，11例缓解，总有效率为28%，缓解中位时间为5.9个月。

5)对于前列腺癌

美国食品和药物管理局已批准泰索帝联合泼尼松治疗晚期转移性前列腺癌，使泰索帝成为第一个美国食品和药物管理局批准的化疗药物，对延长激素耐药前列腺癌患者的生存期具有明确的效果。在美国进行的一项临床试验中，35名激素难治性前列腺癌患者每2l天接受7500万多西他赛。结果，cr1例，PIt  6例，有效率为20%。

6)对于头颈癌

在大坝。【多西紫杉醇的说明书】在美国癌症研究中心，多西他赛被用于治疗头颈癌。28例患者曾接受过化疗，其中9例曾接受过顺铂治疗，5例曾接受过顺铂治疗。傅呆了十二个多月。接受多西他赛100mrn2静脉注射(3周为一个周期)后，有效率为50%，其中4例为Cr，1例为PR1O，中位生存期为4个月，2例患者出现严重疾病。多西他赛在治疗头颈部鳞状细胞癌方面也有良好的疗效。

7)用于膀胱癌

抗癌药物吉非替尼在体外对253JV细胞(一种在培养基中培养的改良的膀胱上皮癌细胞系)具有抗增殖活性，但在体内没有细胞杀伤活性。相反，多西紫杉醇具有抗细胞增殖和杀伤细胞的双重作用。当g~tinib联合多西紫杉醇给药时，多西紫杉醇的双重作用增强，细胞死亡率从45%提高到66%。

主要在肝脏代谢，三相半衰期(、、)分别为4分钟、36分钟和11.1小时。它主要以代谢物的形式从粪便中排出，只有6%通过尿液排出。

注射液(粉剂):20毫克；80毫克.

将250毫升5%葡萄糖或生理盐水加入到75毫克/平方米中，静脉滴注1小时，每3周重复一次，当与药物联合使用时，剂量减少。每周35 ~ 40 mg/m2，每周1次，共6周，停药2周。

？骨髓抑制：主要的剂量限制毒性为中性粒细胞减少，最低点出现在治疗后第8天。血小板减少症和贫血也可以看到。过敏反应：表现为潮红、皮疹、胸闷、背痛、呼吸困难、药物热和寒战。大多数发生在开始输液后几分钟。皮肤反应：这是更常见的，其特征是隆起的皮疹局限于手、脚、手臂、脸或胸部，可能伴有瘙痒，少数病例出现脱皮。液体潴留：未服用预防药物者的发生率为61%，包括水肿、胸腔积液、心包积液、腹水和体重增加，停药后消失。预防性口服地塞米松可以降低液体潴留和过敏反应的发生率和严重程度。胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻和口腔粘膜炎，多为轻度至中度。神经系统：较为常见，如不敏感、烧灼感等。肝功能损害：谷草转氨酶、谷丙转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高。其他：低血压、脱发、疲劳、肌痛、色素沉着、局部刺激和静脉炎。药物治疗期间有心动过速、心房颤动、心律失常、高血压或心力衰竭的报告。

【多西紫杉醇的说明书】治疗过程中应连续检测全血细胞计数，当中性粒细胞 1.5 102个/升时，不应使用本品。对于严重中性粒细胞减少症(0.5109个/升，持续7天以上)患者，应在下一疗程减少剂量。用药前应预防性给予地塞米松等药物。给药后10分钟内，速度应缓慢。在用药过程中，应严密监控，并制定抢救措施。有严重过敏反应的患者应停止使用本产品。避光保存在2 ~ 8。药物溶出后，可在室温下保存8小时，在2 ~ 8下保存24小时。

【多西紫杉醇的说明书】多西紫杉醇合成方法的改进。本发明的技术方案是：

1)侧链的合成：

以甲苯或二甲苯或二甲基甲酰胺为溶剂，(2R，3S)3苯基异丝氨酸甲酯和三溴乙醛用对甲苯磺酸吡啶钾盐或对甲苯磺酸催化剂催化生成中间体噁唑啉2；中间体2在氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇水溶液中被酯基水解，得到侧链3，用于制备多西紫杉醇。

2)多西紫杉醇的合成：

多西紫杉醇的合成包括母核保护、缩合、开环、侧链氨基保护和水解五个步骤。

保护步骤三：在氮气或氩气保护下，在冰浴中将三氯乙酰氯加入到化合物4的吡啶、二氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中，在吡啶或三乙胺等有机碱的条件下，于5 ~ 25反应。薄层色谱检测到原料消失后，用水终止反应，后处理后得到化合物5。

【多西紫杉醇的说明书】缩合步骤四：在无水无氧环境中，化合物5和侧链3在1，3二环己基碳二亚胺或碳酸二丙酯存在下，在N，N-二甲基氨基吡啶或吡啶等有机碱的条件下进行缩合反应，得到化合物6；

开环步骤五和侧链氨基保护步骤六：化合物6在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀盐酸下进行C13噁唑侧链开环得到中间体7，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应得到侧链氨基保护的中间体8；

在水解步骤七中，在氨、氢氧化铵、乙酸铵或无机铵盐的条件下水解中间体8，以除去7OH和10OH保护基团，从而获得目标产物多西紫杉醇。

主要参考文献[1]多西紫杉醇半合成方法的改进

[2]多西紫杉醇作为抗肿瘤药物的应用研究近况

[3]临床药物快速检查手册

[4]400注射液的安全应用和兼容性