自1995年以来，美国疼痛学会主席詹姆斯坎贝尔首次提出疼痛是第五个生命体征。目前，世界卫生组织已将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏和体温之后的“第五生命体征”，对疼痛的研究越来越受到重视。目前，最常用的镇痛药是非甾体抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物。【盐酸他喷他多的作用机制】非甾体抗炎药虽然取得了良好的临床疗效，但由于其作用机制的限制，存在不同程度的不良反应，如胃肠道反应、胃溃疡、胃出血和过敏反应。由于潜在的滥用、耐受性和戒断反应，阿片类药物的临床应用受到限制。【盐酸他喷他多的作用机制】2003年，德国格鲁恩塔尔公司成功开发了一种新的分子化合物Tapentadol。与其他阿片类药物和非甾体抗炎药相比，其副作用得到改善，从而提高了阿片类药物的安全性和耐受性。目前，许多国家已经开发并销售了他普他多的速释和缓释制剂，用于缓解成人中枢神经系统中中度至重度急性疼痛或慢性疼痛。中国没有进口的他普他多制剂。

【盐酸他喷他多的作用机制】他喷他多的确切机制尚不清楚，但临床前研究表明，刺激阿片受体(MOR)和抑制同一分子上的去甲肾上腺素再摄取(NRI)是其镇痛作用的主要机制。Mor激动剂通过结合和激活中枢神经系统中的MOR来改变疼痛的感觉，抑制脊髓中疼痛的传递，并控制大脑的疼痛接受区的活动。NRI通过抑制突触体中去甲肾上腺素的再摄取、增加脊髓中细胞外去甲肾上腺素的水平、激活下行单胺类神经递质系统的脊髓疼痛抑制通路而发挥作用。这种双重作用机制导致“阿片拯救效应”。【盐酸他喷他多的作用机制】此外，他普他多是一种弱血清素再摄取抑制剂，但这种机制不会导致止痛效果。MOR和NA对镇痛作用的重要性虽然MOR和NRI机制共同发挥镇痛作用，但它们的贡献是不同的，NRI机制似乎对镇痛作用的贡献更大。在大鼠模型的受体结合研究中，发现与纯阿片受体激动剂如吗啡(解离常数KI=0.002molL-1[小鼠])相比，三苯氧胺对MOR(KI=0.096molL-1[小鼠])的亲和力相当于人类吗啡的1/50和吗啡的1/16。【盐酸他喷他多的作用机制】此外，神经病理性疼痛的动物模型还发现，Tapetadol的镇痛作用对选择性2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾敏感，但对阿片受体拮抗剂纳洛酮相对不敏感。这些发现在一定程度上证实了钠在镇痛中的重要作用。

【盐酸他喷他多的作用机制】

1.吸收和分布：14C  -标记的盐酸他普他多在健康男性受试者中的药代动力学研究表明，他普他多口服吸收迅速，在1.25 ~ 1.5 h内达到最大血药浓度(Cmax)，平均Cmax为2.45mgL-1，平均半衰期(t1/2)为3.93h.静脉注射后，平均分配体积为(54098)升，约20%的他普他多与血浆蛋白结合。由于第一遍的代谢范围较广，狗和大鼠的绝对生物利用度较低，分别只有3%和8%，远远低于口服者。单剂量服用三苯氧胺后，人体生物利用度为32%。

2.代谢和排泄他喷他多在体内的代谢转化主要在肝脏，并且代谢是稳定的，几乎所有的代谢都可以被代谢成无活性的结合物，并且代谢在大约5天后达到平衡，因此可以在没有代谢激活的情况下产生镇痛作用。他喷他，并以两种方式代谢他。【盐酸他喷他多的作用机制】首先，它是通过葡萄糖醛酸化代谢(第二阶段代谢)的Tapetidol  -O-葡萄糖醛酸苷(55%)的主要代谢途径。另一个途径是通过细胞色素酶CYP2C9和CYP2C19代谢正他喷他多(13%)，通过CYP2D6代谢羟基他喷他多(2%)，后者通过结合进一步代谢。因此，与期代谢相比，细胞色素P450(CYP450)酶系统介导的药物代谢并不重要。庚多遵循一级消除动力学。庚多及其代谢物仅由肾脏排泄(99%)，总清除率为(1530177)mlmin-1。

3.特殊人群的代谢(1)老年患者：老年患者的平均AUC与青年患者相似，但平均Cmax比青年患者低16%。考虑到老年患者的肝肾功能下降，美国药物指南建议老年患者应该从较低的推荐剂量开始服用。(2)肾损伤患者：随着肾损伤程度的增加，其戊二醇-氧-葡萄糖醛酸苷的AUC也增加。在轻度(肌酐清除率CCR=50 ~ 80mlmin-1)、中度(CCR=30 ~ 50mlmin-1)和重度(CCR