[背景和概述] [1][2]

近年来，恶性肿瘤治疗的最大进展是开发和使用靶向新药。【西妥昔单抗】表皮生长因子受体EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，受表皮生长因子和转化生长因子- (TGF-)刺激。许多肿瘤细胞系过度表达EGFR，包括25% ~ 80%的结直肠癌细胞。

西妥昔单抗是目前临床上最先进的抗EGFR嵌合单克隆抗体。它选择性地结合表皮生长因子受体(EGFR)，并在临床前试验中对各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性。它已被证明对各种肿瘤有效，如头颈癌、非小细胞肺癌和结肠癌。【西妥昔单抗】西妥昔单抗首次在瑞士被批准用于对伊立替康标准疗法不再有效的结肠癌患者。它于2004年2月初获得美国食品和药物管理局的批准。西妥昔单抗与伊立替康联合用于治疗EGFR阳性转移性结直肠癌，包括伊立替康治疗失败，单一药物用于不能耐受伊立替康的EGFR阳性晚期结直肠癌。【西妥昔单抗】西妥昔单抗作为一种靶向性基因治疗药物，在治疗EGFR阳性MCRC患者方面取得了相当大的临床疗效，其疗效超过了传统的细胞毒性化疗药物。除了良好的耐受性，西妥昔单抗联合化疗为MCRC患者提供了新的治疗选择。总之，单用西妥昔单抗、联合化疗或联合放疗治疗表达EGFR的MCRC患者均显示出良好的临床疗效。

[迹象] [4]

本产品单独使用或与伊立替康联合使用，用于治疗表皮生长因子受体过度表达且对伊立替康化疗耐药的转移性直肠癌。

[规格] [4]

每50毫升含有100毫克该产品。

[用法和用量] [4]

建议检测EGFR；在经验丰富的实验室中，按照经过验证的方法；西妥昔单抗必须在有抗癌药物使用经验的医生指导下使用。【西妥昔单抗】在用药过程中和用药结束后一小时内，必须密切监测患者的病情，并配备复苏设备。患者必须在首次输注本产品前接受抗组胺药物治疗，建议患者在每次后续使用本产品前接受本治疗。本品每周服用一次。最初的计量是400毫克/平方米的表面积，然后是每周250毫克/平方米的身体表面积。建议首次给药时滴注时间为120分钟，每周给药60分钟，最大滴注速度不超过5毫升/分钟。

【西妥昔单抗】

[药理作用和作用机制] [2]

EGFR是细胞表面erbB受体家族的成员，ErbB受体是一种能激活酪氨酸激酶的细胞受体，主要参与细胞增殖、生长、迁移、浸润和存活。当EGFR与生长因子如配体转化生长因子(TGF-)和表皮生长因子表皮生长因子结合时，受体磷酸化导致细胞中的一些衔接分子与其结合，或与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，【西妥昔单抗】从而导致一系列下游信号通路的激活，如PI3K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶(丝裂原活化蛋白激酶)，最终导致细胞增殖EGFR在多种人类上皮肿瘤组织中被异常激活，使其正常功能失控，导致细胞异常增殖和转移。众所周知，许多实体瘤，如非小细胞肺癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌和乳腺癌，都与肿瘤组织中EGFR异常激活有关。此外，EGFR过度激活也与疾病进展和患者预后不良有关。因此，人们已经瞄准设计新的抗癌药物，阻断EGFR信号。【西妥昔单抗】首先成功制备的抗EGFR单克隆抗体是鼠源单克隆抗体225，其与EGFR的亲和力强于表皮生长因子和TGF-，从而阻断了它们的作用。但是，它对人体有免疫原性，能刺激人体免疫反应，不能用于人体。西妥昔单抗是一种新型人/鼠嵌合单克隆抗体。单克隆抗体225可以特异性结合EGFR，但其免疫原性远低于单克隆抗体225。

西妥昔单抗主要通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制血管生成和转移等作用。结论：通过增加细胞周期抑制剂p27kip的表达，【西妥昔单抗】诱导细胞停留在G1期，S期细胞减少，从而抑制细胞增殖。肿瘤细胞凋亡是通过增加Bax的表达和降低bcl-2的表达来诱导的，其中bcl-2为凋亡抑制基因，Bax为凋亡促进基因。降低肿瘤细胞自分泌生长因子如TGF-、双向调节因子和抑制因子，促进与微血管增殖相关的血管生成因子如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和白细胞介素-8，抑制肿瘤血管生成，减少微血管数量。西妥昔单抗还能抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，这可能与抑制在肿瘤细胞粘附中起关键作用的分子(如基质金属蛋白酶-9)的表达和活性有关。

[药代动力学] [2]

当西妥昔单抗的负荷/维持剂量分别为100/100 mg/m2、200/200 mg/m2、400/200 mg/m2和500/250 mg/m2时，平均血清峰值浓度分别为258、656、1291和1478 nmolL-1。第一次和最后一次注射后的平均保留时间分别为85.3小时和89.6小时，平均t1/2分别为94.5小时和89.6小时。

西妥昔单抗的主要清除途径可能是通过与包括肝脏和皮肤在内的许多组织中的EGFR抗体结合，【西妥昔单抗】从而使抗体受体复合物内化并从循环中清除。静脉注射西妥昔单抗后，其清除率随剂量的增加而降低。单剂量或多剂量西妥昔单抗单独或联合顺铂在20、50、100、200和400 mg/m2剂量下的清除率分别为3.09、1.16、0.811 ~ 0.837、0.433和0.374 ml/h，而稳态表观分布体积(Vd)相对稳定，约等于血浆体积。这表明西妥昔单抗的药代动力学具有剂量依赖性和饱和性。顺铂对西妥昔单抗的清除率没有影响，100 mg/m2西妥昔单抗联合顺铂的清除率与单独西妥昔单抗的清除率相似。在200 ~ 400 mg/m2的剂量范围内，清除率变化不大，【西妥昔单抗】表明清除率达到饱和。400毫克/平方米，每周一次，平均谷浓度数据显示出累积趋势，而200毫克/平方米没有累积。注射400mg/m2 96h后，药物-时间曲线呈线性，提示零级消除过程。200和400毫克/平方米剂量组的T1/2为7天。

[不良反应] [2]

西妥昔单抗耐受性良好，最常见的3-4级不良反应为痤疮样皮疹(主要在面部和上身)、疲劳、疲劳、抑郁和嗜睡。过敏反应包括类过敏反应和荨麻疹。西妥昔单抗的毒性与剂量和周期数无关。由于西妥昔单抗是人/鼠嵌合单克隆抗体，【西妥昔单抗】虽然通过抗体稳定区的人源化大大减少了其鼠源性，但仍存在可变区异质性的问题，重复应用后，人抗鼠抗体(HACs)的产生仍具有面对面效应。在实验中，19名受试者中有1名产生抗体，而在罗伯特等人的实验中，14名受试者没有产生抗体。

[注意事项] [4]

1.本品经常会引起不同程度的皮肤毒性，因此此类患者用药时应注意避光。轻度至中度皮肤毒性无需调整剂量，重度皮肤毒性应适当降低。

2.研究发现，女性患者的药物清除率比男性患者低25%，但疗效和安全性相似，因此无需根据性别调整剂量。

3.由于本品能穿过胎盘屏障，可能会损害胎儿或影响妇女的生育能力，所以孕妇和未采取避孕措施的育龄妇女应慎用。因为这种产品可以由牛奶分泌，哺乳期妇女应该谨慎使用。

4.在本产品对儿童的安全性得到确认之前，禁止儿童使用。

5.严重输血反应发生率为3%，病死率小于0.1%。90%发生在首次使用时，【西妥昔单抗】其特征为突然气道阻塞、荨麻疹和低血压。由于一些输血反应发生在随后的用药阶段，用药应在医生的监督下进行。如果出现轻度至中度输液反应，请减慢输液速度或服用抗组胺药。如有严重输液反应，应立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药，并给予支气管扩张剂和氧疗。有些病人不应该再使用本产品。

6.如果在使用本产品期间出现急性肺部症状，应立即停止使用，以找出原因。如果它确实是肺间质疾病，它应该被禁用和相应的治疗。

7.本产品必须按照以下要求制备：用输液泵或重力滴管串联过滤：取一个合适的无菌注射器(至少50毫升)并安装一个匹配的针头。从药瓶中取出所需体积的西妥昔单抗，将其转移到真空容器或塑料袋中，并重复操作，【西妥昔单抗】直到达到所需体积。将上述过滤器串联在输液管上，在滴注前将产品注入过滤器，然后开始给药。滴落速率的设定和控制如上所述。用注射泵进行系列过滤：取一个合适的无菌注射器(最少50毫升)并安装一个匹配的针头，从药瓶中提取所需体积的西妥昔单抗，取下针头后将注射器放入注射泵，将上述过滤器与注射泵串联，在滴注前将产品注入过滤器，然后开始给药。滴落速率的设定和控制如上所述。重复此操作，直到达到所需的音量。在输液过程中，过滤器可能会偶尔堵塞。如果堵塞，必须更换过滤器。

[不兼容性] [4]

本产品可与下列物品兼容：聚乙烯、醋酸乙烯或聚氯乙烯塑料袋；聚乙烯、醋酸乙烯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨酯输液装置；聚醚砜、聚酰胺或聚砜系列过滤器。在准备输液时，必须确保无菌操作。

[老年人用药] [4]

老年患者不需要调整剂量。75岁以上的患者用药经验有限。

[药物相互作用] [4]

伊立替康不影响西妥昔单抗的安全性，反之亦然。一项正式的药物相互作用研究表明，【西妥昔单抗】单剂量伊立替康(350 mg/m2体表面积)不会影响伊立替康的药代动力学特性。同样，本品不影响伊立替康的药代动力学特性。还没有人研究过这种产品和其他药物之间的相互作用。

[主要参考资料]

安芙蓉、崔兰、葛。引用该论文王志平，王志平，王志平.中国新药杂志，2005，14(7): 927-930。

崔岚、庞小云、王。引用该论文王志平，王志平，王志平.中国药师，2005，8(4): 332-334。

熊建平，向晓军。西妥昔单抗[J]。药物评估，2006，3(6): 450-453。

[4]西妥昔单抗注射说明