【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】[背景和概述] [1][2][3]

靶向治疗是一种通过特异性干扰肿瘤发生和发展所涉及的分子功能来阻断肿瘤生长和扩散的治疗手段。【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】因此，与化疗、放疗等其他传统治疗方法相比，对正常细胞无损伤，患者在治疗过程中有较好的耐受性。

在乳腺癌患者中，20% ~ 30%的人表皮生长因子受体2 (HER2)基因扩增，其编码蛋白过度表达，HER2过度表达常提示乳腺癌预后不良。作为乳腺癌治疗中的第一种靶向治疗药物，

曲妥珠单抗、赫赛汀、赫赛汀是一种人源化单克隆抗体，以HER2/neu为分子靶点发挥其治疗作用。【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】目前，许多随机对照的大规模临床试验已经证实，在辅助化疗中使用曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者的预后明显好于单独使用化疗的患者。同时，曲妥珠单抗在新辅助治疗中也显示出良好的疗效。

【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】作为乳腺癌治疗领域的第一个靶向药物，曲妥珠单抗的出现和临床应用无疑具有划时代的意义，这表明肿瘤治疗正变得更加精确。尽管在联合用药方案的制定、治疗时机和合适人群的选择等方面仍存在一些争议，但这些问题将随着研究的深入而得到解决。同时，随着新的靶向药物如拉帕替尼和阿瓦斯丁的开发，将会出现更多的靶向药物，这将为改善乳腺癌患者的预后带来更多的希望。

[迹象] [4]

1.转移性乳腺癌：本产品适用于HER2过表达的转移性乳腺癌：作为单一药物接受一种或多种化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或多西紫杉醇联合使用，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

2.乳腺癌的辅助治疗：本产品适用于乳腺癌术后HER2过表达、含蒽环类药物的辅助化疗和放疗(如适用)的辅助治疗。

3.转移性胃癌：本品与卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂联合使用，【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】适用于HER2过表达的转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，这些患者以前未接受过转移性疾病的治疗。Tratuzumab只能用于HER2过表达的转移性胃癌患者，HER  2过表达定义为通过有效检测方法获得的IHC3或IHC2 /FISH结果。

[规格] [4]

440毫克(20毫升)/瓶。

[用法和用量] [4]

1.转移性乳腺癌：初始负荷剂量。建议该产品的初始装载剂量为4毫克/千克。静脉输液90分钟以上；维持剂量：建议本品每周用量为2毫克/千克。如果患者在第一次输注时耐受性良好，则随后的输注可改为30分钟。【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】继续治疗，直到病情恶化。初始负荷剂量为8毫克/千克，然后每三周给药6毫克/千克。且当每三周重复一次6毫克/千克时，输注时间约为90分钟。如果患者在第一次输注时耐受性良好，则随后的输注可改为30分钟。继续治疗，直到病情恶化。

2.乳腺癌的辅助治疗。所有化疗后，开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg初始负荷剂量，随后每3周维持6 mg/kg，静脉滴注约90分钟。总共使用了17剂(疗程52周)。

3.转移性胃癌应每三周给药一次。初始负荷剂量为8毫克/千克，然后每三周给药一次，每次6毫克/千克。第一次输液时间约为90分钟。如果患者在第一次输注时耐受性良好，则随后的输注可改为30分钟。继续治疗，直到病情恶化。

[药理作用和作用机制] [2]

曲妥珠单抗是来源于重组DNA的人源化单克隆抗体，其特异性作用于人表皮生长因子受体-2 (HER2)的胞外位置。该抗体含有人IgG1框架，互补决定区来源于小鼠抗p185HER2抗体，该抗体可与HER2结合。HER2原癌基因或C-erbB2编码一种分子量为185千道尔顿的单一受体样跨膜蛋白，在结构上与表皮生长因子受体相关。在25%-30%的原发性乳腺癌患者中观察到HER2的过表达。

【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】由于HER2基因扩增，这些肿瘤细胞表面的HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。在体外和动物实验中，Tratuzumab可抑制HER2过表达肿瘤细胞的增殖。此外，曲妥珠单抗是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的潜在介质(ADCC)。体外研究证明，曲妥珠单抗介导的ADCC效应在HER2过表达的癌细胞中比在没有HER2过表达的癌细胞中更优先产生。

[药代动力学] [4]

转移性乳腺癌的药物清除研究表明，曲妥珠单抗10、50、100、250和500mg每周一次的药代动力学呈剂量依赖性。随着剂量水平的增加，平均半衰期延长，清除率降低。10和500毫克剂量的平均半衰期分别为1.7天和12天。曲妥珠单抗的分布体积大约等于血清体积(44毫升/千克)。在研究中，每周最高剂量(500毫克)的平均峰值血清浓度为377微克/毫升。在临床试验中，曲妥珠单抗的初始负荷剂量为4mg/kg，每周维持剂量为2mg/kg。据观察，曲妥珠单抗的平均半衰期为5.8天。

【10和500mg剂量水平平均半衰期分别为1】16周至32周，曲妥珠单抗血清浓度达到稳定状态，平均谷浓度约为79g/ml，峰值浓度约为123g/ml。在一项关于曲妥珠单抗在乳腺癌妇女辅助治疗中的应用的研究中，观察到曲妥珠单抗在初始负荷为8mg/kg后每3周给药6mg/kg后的平均半衰期为16天。从第6周到第37周，曲妥珠单抗抗血清浓度达到稳定状态，平均谷浓度为63微克/毫升，峰值浓度为216微克/毫升。循环HER2受体(脱落抗原)的胞外区可以在某些HER2过表达的肿瘤患者的血清中检测到。基线血清样本检测显示，64%(286/447)的患者可检测到脱落抗原，最高水平为1880微克/毫升(平均值为11微克/毫升)。基线血清脱落抗原水平较高的患者更有可能血清谷值浓度较低。数据显示曲妥珠单抗的分布不随年龄或血清肌酐而改变。与蒽环类和环磷酰胺联合用药相比，曲妥珠单抗和紫杉醇的平均血清谷浓度持续增加约1.5倍。在对HER2阳性转移性乳腺癌患者进行的临床试验中，曲妥珠单抗与紫杉醇、多西他赛或紫杉醇多柔比星联合使用似乎不会导致这些化疗药物或分析代谢物的血浆浓度发生变化。

[耐药性和新药物方案] [2]

在乳腺癌的治疗中，单用曲妥珠单抗的有效率很低(12% ~ 25%)，大多数患者(66% ~ 88%)在一年内出现耐药性。单独使用时疾病进展的中位时间约为4.9个月，与化疗药物联合使用时约为7.4个月，表明患者对曲妥珠单抗有原发性或继发性耐药性。曲妥珠单抗在胃癌中的耐药性更为严重。目前，克服曲妥珠单抗原发性或获得性耐药性的主要策略是恢复耐药细胞对赫赛汀的敏感性，改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。但同时，多种药物的联合使用势必会给患者带来沉重的负担。最近，一套二氧化硅纳米粒子递送系统被设计用于将优化的her  2病毒核酸递送至对曲妥珠单抗有抗性的肿瘤细胞。体内外实验结果表明，HER2 siRNA能有效抑制HER2、p95HER2和HER216的表达，抑制耐药细胞中HER2、AKT和ERK的磷酸化水平，逆转原发性和获得性耐药的发生，不易产生耐药性。

[主要参考资料]

[1]崔林。抗HER2阳性乳腺癌药物曲妥珠单抗的研究。私营科技

[2]刘丹，徐旭，刘彦君，等.曲妥珠单抗耐药机制及逆转策略[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2016(4月): 453-467。

周琼。引用该论文王志平，王志平，王志平.外科理论与实践，2011，16(1): 92-96。

[4]注射用曲妥珠单抗的使用说明。