克罗米芬是第一种用于诱导排卵的药物，这是治疗无排卵性不孕症的一个里程碑。口服给药、安全性和低价格使克罗米酚明显优于其他需要注射的昂贵促排卵药物。然而，高排卵率(60% ~ 90%)、低妊娠率(10% ~ 40%)和部分患者对克罗米芬治疗的耐药性一直困扰着人们。随着新的促排卵药物的出现，人们开始重新评价克罗米芬在促排卵中的作用。

从1-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}-1，2-二苯基乙醇制备反式-克罗米芬柠檬酸酯

1)脱水：溶解在含有过量盐酸的乙醇中的1-{4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}-1，2-二苯基乙醇(6)在50回流3小时。真空除去溶剂和过量的盐酸，残留物溶解在二氯甲烷中。得到2- {4-[(Z)-1，2-二苯基乙烯基]苯氧基}-氮，氮-二乙基铵盐酸盐(7)。

2)氯化：用1.05当量的N-氯琥珀酰亚胺处理上述获得的盐酸盐(7)溶液，并在室温下搅拌约20小时。通过高效液相色谱法证实反应完全。通过加入饱和碳酸氢盐水溶液，盐酸盐转化为游离碱。混合物在室温下搅拌30分钟，然后相分离，有机相在真空中蒸发。得到2-{4-[2-氯-1，2-二苯基乙烯基]苯氧基}-N，N-二乙基胺(克罗米酚柠檬酸酯(约1.81ez))的混合物)(8)。

3)分离克罗米酚柠檬酸酯的异构体：将上述获得的克罗米酚柠檬酸酯(8)溶解在甲醇中，并在搅拌下加入外消旋联萘-磷酸。当沉淀物开始从溶液中分离时，停止搅拌，混合物在室温下静置2小时。过滤沉淀物，用甲醇和乙醚洗涤并干燥。得到反式-克罗米芬柠檬酸-双酚a盐(3)。用乙酸乙酯和NH3溶液提取上述获得的恩诺沙星-双酚a盐(3)。将溶解在乙醇中的柠檬酸加入到用水洗涤的有机溶液中并干燥。让溶液在室温下沉淀约1小时，然后过滤沉淀物并真空干燥。将所得沉淀柠檬酸反式-克罗米芬柠檬酸盐(舒可特罗)(1)溶解在2-丁酮中储存。

克罗米芬是一种非甾体制剂。有两种异构体：恩-克罗米酚柠檬酸盐和祖-克罗米酚柠檬酸盐。后者比前者具有更长的半衰期和更强的雌激素活性。克罗米芬的半衰期长达5天。单次服用50毫克克罗米芬后，一个月后仍可在血液中检测到祖-克罗米芬。抗雌激素作用是克罗米芬的主要药理作用，此外，其雌激素作用很弱。克罗米芬对孕酮、促肾上腺皮质激素、雄激素和抗雄激素没有影响，也不影响肾上腺和甲状腺功能。克罗米芬可以与雌激素受体结合，因为它在结构上与雌激素相似。然而，与雌激素不同，克罗米芬可以占据雌激素受体数周而不是数小时。最终结果是抑制雌激素对下丘脑的负反馈作用，增加循环中卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的水平，从而刺激卵泡的生长。

主要参考文献[1]CN201310269809。枸橼酸氯米芬的合成方法

[2]重新评估克罗米芬在诱导排卵治疗中的作用

[3] CN201580013002.7用单一溶剂合成克罗米芬柠檬酸酯