[背景和概述] [1][2]

早在1971年，人们就发现肿瘤新生血管在肿瘤的生长、发展和转移中起着重要作用。因此，抑制异常新生血管形成已成为癌症治疗的新焦点，其形成是肿瘤与环境相互作用的结果。影响因素很多，其中血管内皮生长因子是主要的相关介质。血管内皮生长因子通过与血管内皮生长因子受体结合，可以促进异常肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，增加异常血管的通透性，而抗血管生成剂可以抑制和恢复肿瘤新生血管。血管生成是一个极其复杂的过程，需要血管系统、循环内皮细胞和血管生成介质(包括血管内皮生长因子)的参与。其中，血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体是一种重要的信号转导途径。血管内皮生长因子通过与组织上皮细胞表达的血管内皮生长因子受体-1和血管内皮生长因子受体-2结合激活细胞内信号转导途径，导致血管内皮细胞增殖和新血管形成。血管内皮生长因子的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存期缩短和整体预后差有关。免疫组织化学检查显示肿瘤及其转移组织中有血管内皮生长因子表达，恶性腹水和血清中有血管内皮生长因子表达。肿瘤患者血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体的表达是一个独立的预后因素。

贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是一种重组人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，可结合血管内皮生长因子-A，抑制其与血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的结合，进而抑制血管内皮生长因子的生物学效应，包括影响血管的通透性和增殖、内皮细胞的迁移和存活，并达到抑制血管生成、肿瘤生长和转移的作用。此外，贝伐单抗的其他一些可能机制正在被广泛研究。与单次给药相比，贝伐单抗联合化疗药物可以提高抗肿瘤疗效，这可能是由于贝伐单抗可以降低肿瘤组织空间的压力，从而增强化疗药物在肿瘤中的渗透。目前，贝伐单抗已广泛用于治疗结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤等全球范围内的肿瘤。

[迹象] [3]

对于转移性结直肠癌，贝伐单抗联合基于5-氟尿嘧啶的化疗适用于转移性结直肠癌患者。

[规格] [3]

1)100毫克(4毫升)/瓶，每瓶含贝伐单抗100毫克，浓度为25毫克/毫升，装载量为4毫升。

2)400毫克(16毫升)/瓶，每瓶含400毫克贝伐单抗，浓度为25毫克/毫升，装载量为16毫升。

[用法和用量] [3]

贝伐单抗通过静脉输注给药，第一次静脉输注持续90分钟。如果第一次输注的耐受性良好，则第二次输注的时间可缩短至60分钟。如果患者对60分钟输注有良好的耐受性，所有后续输注可在30分钟内完成。建议继续用贝伐单抗治疗，直到疾病进展。

当与m-IFL(改良IFL)化疗方案联合使用时，静脉输注贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的推荐剂量为每两周5毫克/千克体重。老年人使用时不需要调整剂量。

[药理作用和作用机制] [1]

贝伐单抗作为一种重组人单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物。其作用机制是阻止血管内皮生长因子与其天然受体——血管内皮生长因子受体结合，抑制血管内皮细胞的增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤的作用。此外，根据Jain与传统假设相反的观点，抑制VEGF将重新启动促进血管生成和抗血管生成之间的平衡，这将导致扭曲的肿瘤组织结构、功能、微环境和血管系统的正常化，从而促进化疗药物的吸收，降低肿瘤转移的几率

[药代动力学] [3]

在1 ~ 10 mg/kg剂量范围内，贝伐单抗的药代动力学呈线性关系。

吸收和分布：女性和男性患者的典型中心心室容积值分别为2.73升和3.28升，均在IgG和其他单克隆抗体的范围内。当贝伐单抗与抗肿瘤药物联合使用时，女性和男性患者的典型Vp值分别为1.69L和2.35L。体重调整后，男性患者的Vc值高于女性患者(20%)。

代谢：贝伐单抗的代谢和消除类似于内源性IgG的代谢和消除，也就是说，它主要通过包括内皮细胞在内的人体的蛋白水解来分解，而不是通过肾脏和肝脏来消除。IgG与FcRn的结合保护其免受细胞代谢的影响，并具有较长的终末半衰期。

排泄：女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188升/天和0.220升/天。体重调整后，贝伐单抗在男性患者中的清除率高于女性患者(17%)。根据二室模型，典型女性患者的估计清除半衰期为18天，典型男性患者的估计清除半衰期为20天。

不同年龄组间贝伐单抗的药代动力学没有显著差异。

[禁忌] [3]

贝伐单抗禁用于已知对以下物质过敏的患者：产品的任何成分；中国仓鼠卵巢产品或其他重组人或人源化抗体。

[注意事项] [3]

1.胃肠道穿孔当使用贝伐单抗时，胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能会增加。胃肠道穿孔患者应永久停用贝伐单抗。

2.当患者接受贝伐单抗治疗时，瘘管的风险可能会增加。患有气管食管瘘或任何4级瘘的患者应永久停止使用贝伐单抗。关于贝伐单抗因其他瘘管而继续使用的信息有限。胃肠道外内瘘患者应考虑停用贝伐单抗。

3.出血用贝伐单抗治疗的患者出血风险增加，尤其是与肿瘤相关的出血。贝伐单抗治疗期间出现3级或4级出血的患者应永久停止使用贝伐单抗。通常，根据影像学或临床症状和体征有中枢神经系统转移的患者被排除在贝伐单抗的临床试验之外。因此，没有前瞻性随机试验来评估该人群中枢神经系统出血的风险。应监测患者与中枢神经系统出血相关的症状和体征，如果出现颅内出血，应停止贝伐单抗治疗。没有关于贝伐单抗在先天性出血素质和获得性凝血病患者中的安全性的信息，或者在开始贝伐单抗治疗前服用全剂量抗凝剂治疗血栓栓塞的患者，因为这些患者通常被排除在临床试验之外。因此，在对这类患者进行贝伐单抗首次治疗前，应仔细考虑。然而，当贝伐单抗治疗期间出现静脉血栓的患者同时接受全剂量华法林和贝伐单抗治疗时，3级或以上出血的发生率并未增加。

4.因混合未经批准的玻璃体内使用而引起的严重眼部感染。据报道，将批准用于癌症患者静脉给药的阿瓦斯丁瓶装制剂与未经批准的玻璃体内给药混合，已导致个体和群体严重的眼部不良事件。其中一些事故导致不同程度的视力丧失，包括永久性失明。贝伐单抗不应用于玻璃体。

5.肺出血/咯血用贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者在某些情况下可能面临严重甚至致命的肺出血/咯血风险。近期肺出血/咯血的患者不应使用贝伐单抗治疗。

6.高血压在接受贝伐单抗治疗的患者中，观察到高血压发病率增加。临床安全性数据表明，高血压的发生可能是剂量依赖性的。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗前，应完全控制先前的高血压。没有关于贝伐单抗在贝伐单抗治疗开始时血压未得到控制的患者中的作用的信息。建议在贝伐单抗治疗期间监测血压。

7.用贝伐单抗治疗的可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)患者很少报告可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)样症状。对于RPLS病患者，建议采用特定的对症治疗，包括控制高血压，并停止使用贝伐单抗。

8.动脉血栓栓塞在临床试验中，观察到接受贝伐单抗联合化疗的患者的动脉血栓栓塞(包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死)的发生率高于仅接受化疗的患者。动脉血栓栓塞症患者应永久停用贝伐单抗。

9.使用贝伐单抗时，静脉血栓栓塞患者可能面临静脉血栓栓塞事件的风险，包括肺栓塞。如果患者出现危及生命的(4级)静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应停用贝伐单抗。

10.中性粒细胞减少症已经观察到，与仅用化疗治疗的患者相比，在用骨髓毒性化疗联合贝伐单抗治疗的一些患者中，严重中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症发热或严重中性粒细胞减少症感染的发生率增加了。

11.伤口愈合的并发症贝伐单抗可能对伤口愈合有不良影响。贝伐单抗不应在大手术后至少28天内开始使用，或应等到手术伤口完全愈合后再开始贝伐单抗治疗。贝伐单抗治疗期间出现伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要择期手术的患者也应该暂停贝伐单抗治疗。

12.蛋白尿的临床试验结果表明，接受贝伐单抗联合化疗的患者蛋白尿的发生率高于仅接受化疗的患者。贝伐单抗治疗的患者中4级蛋白尿并不常见。如果出现4级蛋白尿，贝伐单抗治疗应永久终止。

13.过敏反应，有输血反应的患者可能有输血反应/过敏反应的高风险。建议在贝伐单抗给药期间和之后应密切观察患者，就像所有患者都输注了人源化单克隆抗体一样。如有反应，应停止输液，并采取适当的治疗措施。全身预防性给药不能防止这种反应。

14.卵巢衰竭/生育力贝伐单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐单抗之前，我们应该与具有潜在生育能力的妇女讨论生育保护的方法。

15.驾驶和使用机器的能力贝伐单抗对驾驶和使用机器能力的影响尚未研究。然而，没有证据表明贝伐单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力受损或智力下降的不良事件的发生率。

[孕妇和哺乳期妇女用药] [3]

1)怀孕期间不应使用贝伐单抗。建议育龄妇女在使用贝伐单抗治疗时采取适当的避孕措施。出于药代动力学原因，建议在最后一次贝伐单抗治疗后至少6个月采取避孕措施。

2)哺乳母亲仍然不知道贝伐单抗是否可以通过母乳排泄。因为母亲的IgG可以通过乳汁排出，贝伐单抗可能会危及婴儿的生长发育，所以建议妇女在接受贝伐单抗治疗时停止母乳喂养，并且在最后一次贝伐单抗治疗后至少6个月内不要进行母乳喂养。

[儿童药物] [3]

贝伐单抗在儿童和青少年中的安全性和有效性尚不清楚。

[药物相互作用] [3]

1)与贝伐单抗联合干扰素-2a或其他化疗(IFL、5-FU/左室、卡铂/紫杉醇、卡培他滨或阿霉素、顺铂/吉西他滨)相比，贝伐单抗单药治疗对贝伐单抗清除率的影响既无统计学意义，也无临床相关性。

2)贝伐单抗对其他抗肿瘤药物药代动力学的影响；AVF3135g结果显示贝伐单抗对伊立替康及其活性代谢物SN38的药代动力学无明显影响。NP18587结果表明，贝伐单抗对卡培他滨及其代谢物的药代动力学无明显影响，通过测定游离铂和总铂对奥沙利铂的药代动力学无明显影响。研究B017705的结果证实贝伐单抗对干扰素-2a的药代动力学没有显著影响。B017704研究结果表明，贝伐单抗对顺铂的药代动力学无明显影响。由于患者之间的高变异性和有限的样本量，根据B017704的结果，不可能得出贝伐单抗对吉西他滨药代动力学影响的明确结论。贝伐单抗和苹果酸舒尼替尼联合治疗在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，19名接受贝伐单抗和苹果酸舒尼替尼治疗的患者中有7名报告了微血管溶血性贫血(MAHA)。MAHA是一种溶血性疾病，其特征是红细胞破裂、贫血和血小板减少。

3)部分患者出现高血压，包括高血压危象、肌酐升高和神经症状。所有这些发现均在贝伐单抗和舒尼替尼停药后恢复，并且是可逆的。目前，放疗联合贝伐单抗的安全性和有效性尚未确定。

[药物过量] [3]

人体试验的最高剂量(20毫克/千克体重，每两周一次，静脉注射)可能会导致一些患者出现严重的偏头痛。

[主要参考资料]

[2]周振兴，宋俊民，陈继华，等.贝伐单抗在肿瘤治疗中的研究进展[J].制药进展，2015，39(7): 525-532。

李红梅徐萍。引用该论文王志平，王志平，王志平.中国肺癌杂志，2017，20(4): 272-277。

[3]贝伐单抗注射说明。https://db.yaozh.com/instruct/102938.html