美国生物结晶制药有限公司开发的帕拉米韦是继扎那米韦和奥司他韦于1999年成功开发并上市后的又一种新型神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒药物，用于治疗和预防成人和儿童甲型和乙型流感。副流感病毒上许多不同极性的基团分别作用于流感病毒转氨酶分子的许多活性位点，强烈抑制了NA的活性，阻止了病毒表面血凝素与被感染细胞表面唾液酸之间的键断裂，从而阻止了出芽病毒从被感染细胞中释放出来并穿透细胞膜，减少了病毒在呼吸道的凝聚和扩散，从而有效地预防了流感，缓解了流感症状。国外对副流感病毒的药理毒理试验和临床试验结果表明，副流感病毒能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播，具有耐受性好、毒性低的优点。

CN201310470351.4提供了一种制备帕拉米韦的方法，该方法可以提高帕拉米韦中间体(1S，4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯L-酒石酸盐的制备效率，提高中间体产物在1，3-偶极环加成反应中的收率、纯度和制备效率。为了达到上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种帕拉米韦的制备方法，包括以下步骤：

步骤1:(1)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(PM00)与亚硫酰氯在甲醇中反应进行酰胺醇解，然后加入左旋酒石酸和三乙胺生成(1S，4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯左旋酒石酸

步骤2: (1S，4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯L-酒石酸盐和Boc酸酐溶于甲醇中，然后滴加三乙胺生成(1S，4R)-甲基-4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯

步骤3: (1S，4R)-甲基-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯和三乙胺溶于甲苯中，然后滴加2-乙基-N-羟基丁酰氯直至反应完全，过滤，从滤液中除去甲苯后，将所得油溶于THF和90%乙醇中，然后用硫酸氢钠水溶液将乙酸乙酯萃取的水相的酸碱度调节至2-3， 然后用甲基叔醚萃取水相，相分离后有机相用水洗涤，干燥，过滤，滤液中加入叔丁胺，生成(3R，4R，6S，6S)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基] (3 R，4R，6S，6S)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基，通过水解和酯化得到

步骤4: (3R，4R，6S，S)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3，5，6，6--四氢，

步骤5: (1S，2S，3S，4R，1’S)-3-[(1’-氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯进行脱乙酰化和脱乙酰化1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰胺基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸(以下称为PM05)；

步骤6，用甲醇和水重结晶(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸，得到对位

作用机制：

帕拉米韦是一种环戊烷类抗流感药物，可与流感病毒的神经氨酸酶活性位点结合，对人甲型和乙型流感病毒具有抑制活性。生化分析表明，帕拉米韦能抑制几种甲型和乙型流感病毒株的神经氨酸酶活性。甲型流感病毒株的中位IC50为0.2纳米(0.09 ~ 1.4纳米，n=15)，乙型流感病毒株的中位IC50为1.3纳米(0.06 ~ 11纳米，n=8)，2009年甲型H1N1A流感病毒的中位IC50为1.3纳米。

抗病毒活性：

在细胞培养实验中研究了帕拉米韦对实验室病毒株和临床病毒株的抗病毒活性。季节性H1N1流感毒株的EC50值为1M(0.09~21M，n=5)，H3N2流感毒株的EC50值为0.07微米(