[背景和概述] [1][2][3]

在研究雷帕霉素的作用机制时发现了雷帕霉素的哺乳动物靶标。雷帕霉素，也称为西罗莫司，于1975年首次从南太平洋复活岛的土壤中分离出来。雷帕霉素由链霉菌属微生物产生，是一种具有抗真菌作用的大环内酯类化合物。很快发现它具有免疫抑制特性，并被用作免疫抑制剂。在20世纪80年代，雷帕霉素被发现具有抗肿瘤活性，尽管其作用机制直到许多年后才被了解。19世纪90年代，随着雷帕霉素作用机制的研究和药物靶点的确定，mTOR抑制剂的研究取得了快速进展，并取得了良好的效果。

依维莫司(图1，RAD-001)，瑞士诺华公司首次开发的mTOR抑制剂，是雷帕霉素的40-O-(2-羟乙基)衍生物。2009年3月30日，该药物通过了美国食品和药物管理局对晚期肾癌患者的快速批准；2010年4月，它被批准用于预防肾移植后的器官排斥反应；2010年10月，它被批准用于室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)和结节性硬化症患者。2011年5月，它被批准用于不能手术切除的晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤；2012年7月，它被批准与依西美坦联合用于治疗激素受体阳性和HER2受体阴性的绝经后晚期乳腺癌患者；2013年2月，它被批准用于预防肝移植后的器官排斥。当诺华公司生产的依维莫司用于移植时，其在美国的商品名为Zortress和Certican在欧洲和其他国家；当用于肿瘤治疗时，其产品名称为阿非尼特。2013年6月，CFDA批准了非尼洛托治疗未接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的晚期肾细胞癌患者。2013年6月，诺华在北京召开新药上市会议，宣布芬尼洛托正式进入中国市场。

[结构] [5]

依维莫司的分子式为C53H83NO14，分子量为958.2。结构式为：

[迹象] [4]

1.晚期肾细胞癌：适用于舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者。

2.室管膜下巨细胞星形细胞瘤：它适用于需要治疗干预但不适合手术切除的SEGA结节性硬化症患者。

[规格] [4]

片剂：2.5毫克，5毫克，10毫克，白色至黄色。

[用法和用量] [4]

每天同时口服一次，应与一杯水一起作为一个整体吞服，不应咀嚼或压碎。对于不能吞咽片剂的患者，立即将依维莫司片剂放入一杯水(约含30毫升)中搅拌，并在饮用前完全分散。杯子应该用相同体积的水冲洗，冲洗水应该完全吞下，以确保提供全部剂量。

1)晚期肾细胞癌：推荐剂量为10mg/天。

2)晚期肾细胞癌：严重或不可忍受的不良反应可能需要暂时减少剂量和/或中断治疗。如果需要减少剂量，建议剂量为每天5毫克。

3)肝损害：对于中度肝损害(儿童-普格乙类)患者，将剂量减少至每天5毫克。AFINITOR尚未在严重肝损害(Child-Pugh c级)患者中进行评估，不应在该患者群体中使用。

[药理作用和作用机制] [1]

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和Akt(蛋白激酶B)信号通路在信号转导中起重要作用，并能激活下游激酶链。哺乳动物雷帕霉素靶标是哺乳动物PI3K途径的下游效应物。mtor是属于PI3K相关激酶(PIKKs)的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其调节其它激酶的磷酸化，如40S核糖体6激酶(S6K)、细胞周期依赖性蛋白激酶(CDPK)和真核翻译起始因子(4EB)的磷酸化。依维莫司是mTOR的抑制剂，其可与FK506结合蛋白-12 (FKBP-12)在细胞中结合形成抑制复合物mTORC1，从而抑制mTOR激酶的活化并影响对下游效应物的mTOR调节。此外，依维莫司可抑制缺氧诱导因子如缺氧诱导因子-1和血管内皮生长因子的表达。因此，依维莫司通过阻断细胞内的PI3K-Akt-mTOR通路，可以达到三重抗肿瘤作用，抑制肿瘤细胞生长、肿瘤细胞营养代谢和肿瘤血管生成。

[药代动力学] [4]

1.吸收：在晚期实体瘤患者中，口服5 mg至70 mg的依维莫司后1至2小时达到峰值浓度。单次给药后，5 mg至10 mg之间的Cmax与剂量成比例。在剂量为20毫克或更高时，Cmax的增加小于剂量正比值，而AUC在5毫克至70毫克的剂量范围内显示出剂量正比值。每日一次给药后2周内达到稳定状态。

2.分布：依维莫司的血浆比在5至5000纳克/毫升之间，浓度依赖性为17%至73%。给癌症患者服用阿非尼托10毫克/天，血浆浓度约为观察到的血液浓度的20%，限制了依维莫司的用量。在健康受试者和中度肝损伤患者中，血浆蛋白结合率约为74%，

代谢：依维莫司是CYP3A4和PgP的底物。口服后，依维莫司是人体血液中的主要成分。在人体血液中检测到依维莫司的六种主要代谢物，包括三种单羟基代谢物、两种水解开环产物和一种依维莫司的磷脂酰胆碱结合物。在毒性研究中使用的动物物种中也发现了这些代谢物，并且显示出比它们自身低约100倍的活性。在体外，依维莫司竞争性抑制CYP3A4代谢，是CYP2D6底物右美沙芬的混合抑制剂。每天口服10毫克后的平均稳态Cmax比体外抑制的Ki值低12倍以上。因此，依维莫司不能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

4.排泄：没有对癌症患者进行特殊的排泄研究。给接受环孢菌素的患者单剂量给予3 mg放射性标记的依维莫司后，80%的放射性从粪便中回收，5%通过尿液排出。尿液或粪便中未检测到母体物质。依维莫司的平均消除半衰期约为30小时。

[禁忌] [4]

对活性物质、其他雷帕霉素衍生物或任何佐剂过敏。使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物，与阿姆纤维的症状相比，已观察到过敏反应，包括但不限于过敏、呼吸困难、脸红、胸痛或胸部血管性水肿，如气道或舌头肿胀，伴有或不伴有呼吸损伤。

[药物相互作用] [4]

1.CYP3A4和/或p-糖蛋白(PgP)抑制剂：避免使用强效cyp3a4抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、那非那韦和伏立康唑。

2.CYP3A4诱导剂：避免同时使用强效CYP3A4诱导剂，如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁和苯巴比妥。如果患者需要同时服用强效CYP3A4诱导剂，考虑将阿非尼托的剂量从每天10毫克增加到20毫克，增加5毫克。预计在没有诱导剂的情况下，可以将阿非尼托剂量调整到观察到的AUC范围。然而，在接受强CYP3A4诱导剂的患者中，没有这种剂量调整的临床数据。如果强诱导剂终止，剂量应恢复至CYP3A4强诱导剂开始使用前的剂量。

3.众所周知，葡萄柚汁和其他食物会影响细胞色素P450和PgP活性，后者可能会增加，在治疗依维莫司暴露期间应避免。

4.圣约翰草可能会不可预测地减少依维莫司的暴露，应该避免。

[综合] [5]

方法1:以二异丙基乙胺为碱，雷帕霉素和2？(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯被用作制备中间体(依维莫司？med 01)；中间体依维莫司？Med01用硅醚脱保护，得到产物依维莫司：

方法2:依维莫司的合成方法，包括以下步骤：

1)以结构通式的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物为原料，与三氟甲磺酸酐反应，活化原料的42位羟基，分离得到中间体02(结构通式)，见反应通式；

2)中间体02(依维莫司？Med02)与结构式v的单保护乙二醇和中间体03(依维莫司？Med03，结构式)，见反应式；

3)中间体03(依维莫司？Med03)以获得产物依维莫司，见反应式：

[主要参考资料]

黄平、丁惠平、任华义。引用该论文王志平，王志平，王志平.癌症药房，2013，3(6): 422-425。

陈熠叶，嬴政，徐利锋。引用该论文王志平，王志平，王志平.辽宁大学学报：自然科学版，2011 (1): 60-66。

[1]叶静，王贝，秦建平，等. PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂IVIMOS治疗晚期乳腺癌的研究进展[J].肿瘤学，2015，35(2): 221-224。

[4]阿非尼特口服片剂的使用说明([依维莫司])

蔡泽贵。依维莫司的合成方法。CN201110253059.8，申请日期：2011年8月30日