【替诺福韦酯】[背景和概述] [1][2][3]

慢性乙型肝炎是一个主要的全球健康问题。据估计，世界上约有4亿人感染了乙型肝炎病毒(HBV)，【替诺福韦酯】并成为慢性乙型肝炎。在亚洲某些地区，HBV的慢性感染率可高达9% ~ 12%。据预测，约40% ~ 50%的慢性乙型肝炎患者可能存在危及生命的并发症，如肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌(HCC)，与肝脏相关的死亡风险是普通人群的22倍，严重危害人类健康。

【替诺福韦酯】研究证实，血清HBV  DNA的持续增加与肝硬化和HCC病的发生密切相关。乙肝抗病毒治疗能有效降低HBV人的DNA水平，从而缓解肝病和预防并发症。目前，我国用于抗HBV治疗的药物有两种，一种是干扰素，包括普通干扰素和长效干扰素；另一种是核苷(酸)类似物，包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯。

替诺福韦酯，即替诺福韦酯，是吉列公司开发的替诺福韦的水溶性双酯前药。【替诺福韦酯】2008年，美国食品和药物管理局批准泰诺福韦酯用于治疗慢性乙型肝炎。2014年，CFDA批准泰诺福韦酯用于治疗成人和12岁以上儿童(体重35公斤)的慢性乙型肝炎患者。

【替诺福韦酯】富马酸替诺福韦酯是一种强效、高度耐药的基因屏障药物，被国际权威肝病治疗指南推荐为慢性乙型肝炎病毒的一线治疗药物，具有良好的临床疗效、良好的耐受性和充分的循证证据。

[规格] [4]

富马酸替诺福韦酯为片剂。每片富马酸替诺福韦酯含有300毫克富马酸替诺福韦酯(相当于245毫克替诺福韦酯)。

[用法和用量] [4]

1)口服给药的推荐剂量为每天一次300毫克。

2)透析期间的剂量：接受血液透析的患者的推荐剂量为每7天一次300毫克，或在血液透析持续约12小时后。给药时间应在血液透析后。

[迹象] [4]

与其他抗逆转录病毒药物联合使用，治疗人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)感染。

[药理作用和作用机制] [1]

替诺福韦酯是核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦的酯前药，是一种5’-单磷酸核苷酸，具有广谱抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2逆转录酶和HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。口服后，富马酸替诺福韦酯水解成替诺福韦，后者被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢物替诺福韦二磷酸。后者与5’-脱氧腺苷三磷酸竞争，并参与病毒脱氧核糖核酸的合成。进入病毒DNA后，由于缺乏3’-羟基，DNA的延伸被阻断，从而抑制了病毒的复制。

【替诺福韦酯】[药代动力学] [1]

替诺福韦口服吸收不良，富马酸替诺福韦酯为其酯前体，肠道吸收和摄入明显增加。【替诺福韦酯】口服后，替诺福韦酯的生物利用度为25%-40%(取决于饮食中的脂肪含量)，并在(1.00.4)小时后达到0.30.09毫克/升的最大血药浓度。替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管排泄。给药72小时后，约70% ~ 80%的药物以其原始形式从尿液中排出。清除半衰期约为17小时，而细胞内半衰期较长，约为95小时，因此可以每天给药一次。

【替诺福韦酯】肾功能不全患者的最大血药浓度明显升高，因此有必要调整富马酸替诺福韦酯的剂量。根据肌酐清除率(Ccr)调整替诺福韦酯的剂量：Ccr50mL/min，推荐剂量为600mg天；当Ccr为30 ~ 49毫升/分钟时，推荐剂量为每48小时600毫克；当循环比小于30毫升/分钟且不需要透析时，推荐剂量为每72小时600毫克。当终末期肾病需要透析时，推荐剂量为每96小时600毫克，【替诺福韦酯】在血液透析后服用。肝功能异常患者的药代动力学变化不明显，因此无需调整剂量。

【替诺福韦酯】[不良反应] [2]

在第三阶段临床试验102和103中，大多数患者可以很好地耐受替诺福韦酯单药治疗，只有5名患者(1%)因不良事件而停止治疗。到研究的第三年，富马酸替诺福韦酯的相关不良事件保持在1%。治疗期间常见的不良反应包括头痛(13%)、鼻咽炎(10%)、恶心(9%)、疲劳(8%)、腹痛(7%)、腹泻(7%)、背痛(7%)和头晕(6%)。

尽管抗艾滋病病毒治疗的长期随访发现富马酸替诺福韦酯可引起肾毒性，但在治疗3年后，单一HBV感染患者中没有肾毒性的报告。192周后，用富马酸替诺福韦酯对亚洲物种进行慢性乙型肝炎治疗的安全性进行了评估。数据显示无严重不良事件，安全性良好。

在艾滋病毒感染患者中，与替诺福韦酯治疗相关的肾毒性是肾小管损伤，导致范可尼综合征(代谢性酸中毒、【替诺福韦酯】低磷血症和糖尿病)。当替诺福韦酯停药后，肾毒性基本上是可逆的，但是在肾功能不全的情况下继续使用替诺福韦酯会导致肾小管酸中毒和低磷血症。

因此，对于单一HBV感染的患者，应根据Ccr调整剂量，监测血清肌酐、磷酸盐水平和尿液情况，并尽可能避免使用其他肾毒性药物。在艾滋病病毒感染者中，长期应用替诺福韦酯可能导致替诺福韦酯相关的骨密度降低和软化。然而，在替诺福韦酯治疗HBV单一感染患者时，没有监测骨密度的指南，这仍需观察很长时间。

[药物相互作用] [4]

长度当与西多福韦、阿德福韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦和缬更昔洛韦联合使用时，这些药物和/或该药物的血清浓度可以增加。可能的机制是这些药物的肾排泄方式与该药物相似(肾小球滤过和肾小管活性分泌)，这导致两种药物或其中一种药物的肾清除率降低。两种药物联合使用时，应监测其不良反应。

2.与洛匹那韦/利托那韦联合使用，可提高药物的生物利用度。应监测骨完整性指数、血清转氨酶水平和肝肾中毒症状。

3.与阿扎那韦合用，可降低阿扎那韦浓度，增加阿扎那韦浓度。利托那韦应与阿扎那韦联合使用，并应监测肾功能不全和胃肠道症状等不良反应的迹象。

4.联合使用去氧肌苷可提高后者的生物利用度和血浆浓度，从而增加去氧肌苷中毒的风险。不建议将两者结合用于初始治疗。联合使用时：应监测与去氧肌苷有关的不良反应(神经病、腹泻、胰腺炎、乳酸中毒)。如果有胰腺炎、症状性高乳酸血症或乳酸中毒的明显体征或症状，应停用去氧肌苷。对于体重超过60公斤、肌酐清除率(Ccr)超过60毫升/分钟的成年患者，去氧肌苷的剂量应减少至250毫克，每天1次；对于体重小于60公斤且Ccr大于60毫升/分钟的患者，推荐的脱氢肌苷剂量为200毫克，每天一次。去氢氧肌苷(常被稀释)，该药可在空腹状态下同时服用。然而，如果这种药物与食物一起服用，脱氢肌苷(通常稀释)应该空腹服用，即饭前半小时或饭后两小时。去氧肌苷缓释配方和该药物可在空腹状态下或随餐服用(热量低于400卡路里，脂肪含量低于20%)。

5.三核苷酸逆转录酶抑制剂的联合使用。早期病毒学无反应(无抗病毒作用)的发生率很高，因此不建议将恩曲他滨(或拉米夫定)、阿巴卡韦与该药物联合使用，也不建议将恩曲他滨(或拉米夫定)、去氧肌苷与该药物联合使用。

[注意事项] [4]

1.禁忌症是对替诺福韦或这种药物过敏。

2.谨慎使用感染乙型肝炎病毒(HBV)的艾滋病毒；女性或肥胖人群；有病理性骨折史或有骨质减少和骨质疏松风险者；机会性感染；有肝病风险的人；肾功能不全；孕妇和哺乳期妇女。

3.这种药不适合治疗慢性HBV感染。南非

方法1:使用(r)？缩水甘油用作原料获得(r)？碳酸丙烯酯，然后与腺嘌呤缩合，所得产物在叔丁氧基锂的作用下用对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯烷基化，最后用三甲基溴硅烷水解，然后与氯甲基异丙基碳酸酯缩合，得到富马酸替诺福韦酯；

方法2:使用(r)？乳酸甲酯与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯缩合得到2？o？(二异丙氧基？膦酰基？甲基)？(右)？乳酸甲酯用硼氢化钠还原得到2？o？(二异丙氧基？膦酰基？甲基)？(右)？丙醇，用对甲苯磺酰氯保护，得到2？o？(二异丙氧基？膦酰基？甲基)？(右)？对甲苯磺酸丙酯，然后与腺嘌呤缩合得到(r)？9？[2？(二异丙基？膦酰基？3)甲氧基丙基腺嘌呤，经三甲基溴硅烷水解，然后与氯甲基异丙基碳酸酯缩合，得到富马酸替诺福韦酯；

方法3: (R)-(-)-1-氨基-2-丙醇与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯反应，然后水解和缩合得到(R)-2-氧-[双(异丙氧基羰基氧甲基)膦酰基-甲基]-1-氨基-2-丙醇()

[主要参考资料]

关。引用该论文王志平，王志平，王志平.海峡制药杂志，2016，28(8): 223-224。

张九聪、聂清河。引用该论文王志平，王志平，王志平.世界中国消化杂志，2008，16(24): 2679-2688。

徐进。引用该论文王志平，王志平，王志平.医学理论与实践，2016，29(7): 873-874。

[4]杨勤；邹海华；刘健；胡建。富马酸替诺福韦酯合成新工艺。CN201310281153.3，申请日期：2013年7月5日