羟基脲是一种非烷基化的抗肿瘤和抗病毒药物，1869年由德雷斯尔和斯坦首次合成，【羟基脲的作用机制】然后用于治疗SCD和骨髓增生性疾病，如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、慢性髓性白血病(CML)和原发性骨髓纤维化(PMF)。

【羟基脲的作用机制】对头颈部鳞状细胞癌和复发性转移性卵巢癌有一定的治疗作用。可用作放射增敏剂，抑制人体内艾滋病毒的复制。

它被世界卫生组织列为“基本药物”之一。羟基脲的主要临床毒性为骨髓抑制、皮肤毒性、轻度胃肠道毒性和肝肾功能异常。并且足以证实遗传毒物和动物致畸物，它们对人类有明确的致癌作用。

羟基脲主要用于治疗慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、慢性粒细胞白血病加速期和急性期、真性红细胞增多症，【羟基脲的作用机制】对原发性头颈部鳞状细胞癌、复发性转移性卵巢癌等也有一定疗效。

近年来发现其对镰状细胞性贫血、地中海贫血和银屑病等有一定疗效。也有报道称HU和DDl(一种核酸同源物)可以治疗艾滋病。数据显示，治疗一年后没有明显反弹。

羟基脲主要通过抑制核糖核酸还原酶产生药理作用。RR是唯一能催化核糖核苷酸还原为相应脱氧核苷酸的酶。HU通过选择性灭活RR  M2亚单位的酪氨酸自由基来抑制RR活性。RR的失活直接导致脱氧核糖核酸产量的减少，从而导致脱氧核糖核酸聚合酶在复制叉上的缓慢移动，并诱导增殖细胞中脱氧核糖核酸合成的停止，导致S期细胞死亡。

同时，脱氧核糖核酸合成受阻引起的dsDNA断裂等脱氧核糖核酸损伤也是HU细胞毒性、抗肿瘤活性和致畸作用的重要原因。

【羟基脲的作用机制】Hu还可以通过抑制DNA合成来阻止受损DNA的修复，因此可以配合放疗或其他烷化剂发挥抗肿瘤作用。

羟基脲可以通过增加其合成速率来调节c(jun)mRNA的表达，从而诱导肿瘤细胞的分化。脱氧核糖核酸的消耗也促进了嘌呤和嘧啶的抗代谢活性。羟基脲也能在一些突变细胞中产生氧化应激并诱导胞质分裂停滞。此外，羟基脲可能作用于某些金属酶和基质蛋白酶。羟基脲也能通过形成过氧化氢(H2O2)和硝基过氧化物对脱氧核糖核酸碱基，主要是碳和硫，造成损害。参见图1

总之，羟基脲主要通过抑制RR活性、阻碍DNA合成和修复来达到抗肿瘤的目的。因此，细胞更新率高的组织(如造血组织、口腔、胃肠粘膜和皮肤)也容易被羟基脲抑制，这是羟基脲在治疗癌症时产生临床副作用的主要分子机制。

【羟基脲的作用机制】羟基脲主要抑制核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶减少脱氧核糖核酸的产生，导致S期细胞死亡。羟基脲还能提高c-jun  mRNA的合成速率，形成H2O2和硝基过氧化物，作用于某些金属酶和基质蛋白酶，并通过多种途径产生副作用。

羟基脲最常见的副作用是对造血系统的可逆抑制，如贫血、白细胞减少和血小板减少。几乎所有服用羟基脲的病人的红细胞都会有巨大的红色变化。全身副作用大多是轻微的，包括疲劳、头痛、恶心、呕吐、腹泻和发烧。罕见和严重的不良反应可能与长期用药有关，包括全身性的，如严重的骨髓抑制；限于皮肤和粘膜，如口腔炎和腹泻，甚至可能发生致命的胃肠溃疡。

羟基脲长期治疗可引起多种皮肤变化，Quattrone等人将其分为9类：皮肤萎缩、皮肤干燥和获得性鱼鳞病；面部和四肢红斑；掌跖角化病；脱发；皮肤和粘膜色素沉着；皮肌炎样病变；营养不良和黑线；日光性角化病和鳞状细胞癌；皮肤和粘膜溃疡。

【羟基脲的作用机制】胡氏皮肤疾病还包括一种特征性皮疹，Daoud等人将其描述为伴有毛细血管扩张的皮肤斑丘疹、红斑、鳞屑和苔藓样工匠皮疹，通常出现在指间关节和掌指关节的背部。它类似于皮肌炎，但没有肌肉受累。羟基脲还能增强紫外线辐射，诱导基底细胞癌和鳞状细胞癌，并抑制P53的表达，特别是在异常的17号染色体下。

羟基脲的抗癌活性与其对核苷酸还原酶活性的抑制作用成正比。其机制是羟基脲中所含的-NHOH能在体内形成一氧化氮，一氧化氮作为RR酶的一个亚单位。通过灭活hRRM2蛋白中的酪氨酸自由基，RR酶活性丧失，并发挥其对癌细胞增殖的抑制作用。图2l是羟基脲和RR酶之间相互作用的晶体结构图(PDB数为IJPR)。

药物的脂溶性与其在生物体受体部位的结合密切相关，因为药物只能通过细胞膜与受体结合，脂溶性越小，吸收越困难。然而，羟基脲分子量小、极性高，其脂膜渗透能力弱，这是其毒副作用大、生物利用度低的主要原因。

【羟基脲的作用机制】为了减少其毒副作用，有必要增加其脂溶性，使其能更好地与受体位点结合，提高其生物利用度。因此，我们合成了两个以羟基脲为先导化合物的羟基脲衍生物系列，一个是苄氧基脲前药系列(1)，另一个是N-苄基-N-苄氧基脲前药系列(2)。

用ChemDraw  Ultra  7.0软件计算羟基脲前体药物衍生物的氯代葡萄糖，结果如下表所示：(表2.1)

从表2.1可以看出，羟基脲衍生物的ClogP值明显高于羟基脲衍生物，因此设计合成的目标化合物的脂溶性比羟基脲衍生物有明显提高。因此，药物透过细胞膜是有益的，可以提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用。

羟基脲的前药衍生物在体内混合功能氧化酶(MFO)的作用下降解后可以释放活性成分，因此这种结构修饰可以延长羟基脲的半衰期。在生物体中，与芳香环(苄基碳)相连的碳原子很容易被氧化成相应的醇羟基代谢产物。在体内，碳氧键和碳氮键经常发生氧化脱烷基反应，这是由混合功能氧化酶催化的，如非那西丁和普萘洛尔。因此，化合物HX-1 ~ HY-12在体内可能发生脱苄基反应。过程如下：

从细胞色素P450循环可以看出，代谢后，衍生物HX-1 ~ HY-12可能还原为羟基脲，即HU  (-(c=x) NHOH)的药效基团；x=0，NH)将被暴露以发挥其抗肿瘤活性。用Chem3D  Ultra7.0软件分析了设计合成的HX-1HX-6的基本结构。结构如下：(图2.3)

用Chcra3D  Ultra  7.0软件分析了设计合成的HY-7 ~ HY-12的基本结构。结构如下：(图2-4)

从图像结构处理可以看出，羟基脲的三维结构在苄基接枝后没有改变，因此羟基脲经过细胞色素P450的吸收和代谢后可以发挥其完整结构的作用，而不改变其抗肿瘤活性。在羟基脲的基础上，目标化合物增加了芳族基团或取代的芳族基团，这增加了化合物的分子量和脂溶性，并改变了其空间结构。这些变化可能会增加化合物的吸收。同时，在体内有相应的酶代谢，使羟基脲的活性基团暴露出来，发挥其抗肿瘤活性。这可以提高生物利用度，增强活性并减少目标化合物的毒副作用。

主要参考文献[1]赵乾南，刘若瑄，张，周，卢玉泉，赵乾南，刘若瑄，张，周，吕玉泉-《河南大学学报（医学版）》，2018年第1期

[2]陆2007-南昌大学；南昌大学医学院：药物化学